Militar y político, el fallecimiento de su padre le impidió terminar sus estudios porque viajó a Cádiz donde se hizo cargo de los negocios familiares. Regresó en 1805 y se dedicó al comercio. En la primera invasión inglesa organizó un ejército voluntario que fue derrotado en la Chacra de Perdriel. Entonces agregó sus fuerzas a las que trajo Santiago de Liniers desde Montevideo y participó en la Reconquista de Buenos Aires, el 12 de agosto.
Fue luego el primer comandante del Regimiento de Húsares; a fin de año fue designado representante ante el gobierno de España. Llegó a Montevideo en1809 donde fue a prisión por disposición del gobernador Francisco Javier de Elío, enemigo del virrey Liniers. Se fugó y viajó a Buenos Aires, trató que Liniers no entregara el mando al nuevo virrey, Baltasar Hidalgo de Cisneros, pero fue nuevamente arrestado. Huyó y se dirigió a Río de Janeiro.
Tras la Revolución de Mayo se puso a disposición de la Primera Junta y fue designado gobernador de Córdoba. Después del fusilamiento de Liniers dictó una amnistía, apoyó al Ejército del Norte y envió al deán Funes como diputado a la Junta Grande. A comienzos de 1811 asumió como gobernador de Chuquisaca después de la derrota patriota en la batalla de Huaqui. Tomó el mando del Ejército y se llevó de Potosí la plata amonedada y sin acuñar, salvando los únicos caudales de que disponía el gobierno. Luego asumió como comandante del Ejército del Norte hasta que fue reemplazado por Manuel Belgrano. De nuevo en Buenos Aires integró el Primer Triunvirato en reemplazo de Juan José Paso. El gobierno, dirigido por el ministro Bernardino Rivadavia, encomendó a José de San Martín la formación del Cuerpo de Granaderos.
Tras la victoria de Belgrano en la Batalla de Tucumán, cayó el Triunvirato porque la victoria se alcanzó por la desobediencia a las órdenes de Buenos Aires. Pueyrredón fue confinado en San Luis, donde se retomó sus actividades agrícolas y comerciales. Meses más tarde recibió la visita de San Martín con quien dialogó sobre la conveniencia de reconquistar Chile y partir desde allí en campaña naval a Perú.
De nuevo en Buenos Aires en 1815 vivió en una quinta de San Isidro y fue electo diputado por San Luis al Congreso de Tucumán. Poco después fue designado Director Supremo de las Provincias Unidas del Río de la Plata. Se entrevistó entonces con el general Martín Miguel de Güemes y luego, en Córdoba, con San Martín para acordar el plan de la campaña a Chile. Reorganizó la Logia Lautaro que en Buenos Aires también recibió el nombre de “Gran Logia” o “Logia Ministerial”
Fue muy destacado el rol de Pueyrredón en la recuperación de Chile y en la organización del ejército que independizó Perú, pero su gestión de gobierno recogió diversas adversidades, entre ellas la fundación de la Caja Nacional de Fondos. Además desterró a sus opositores Manuel Dorrego, Vicente Pazos Kanki, Feliciano Chiclana, Manuel Moreno y Manuel Pagola, no pudo derrotar en campaña a José Gervasio de Artigas y dispuso el traslado del Congreso de Tucumán a Buenos Aires. Después de jurar la Constitución de 1819, renunció al cargo de Director Supremo y fue reemplazado por el general José Rondeau, Cuando se declaró la Anarquía del Año XX, Manuel de Sarratea, gobernador de la provincia de Buenos Aires, ordenó su arresto para enjuiciarlo por sus invasiones a las provincias pero el mismo Sarratea lo ayudó a escapar rumbo a su exilio en Montevideo de donde volvió en marzo de 1821.
Años después el presidente Bernardino Rivadavia lo nombró miembro de la Comisión Militar encargada de la reforma del ejército. En 1829 intentó sin éxito mediar entre Juan Lavalle y Juan Manuel de Rosas y en 1835 se exilió sucesivamente en Burdeos, Río de Janeiro y París.
Regresó en 1849 y falleció en marzo de 1850. Había nacido en Buenos Aires el 18 de diciembre de 1777. Su hijo, el destacado pintor Prilidiano Pueyrredón también fue masón, en su caso iniciado en la Logia Consuelo del Infortunio N°3, en 1857.